Helsmoortel-Van Der Aa 증후군으로도 알려진 ADNP 증후군은 ADNP 유전자의 변화(돌연변이)로 인해 발생하는 신경 발달 유전 질환입니다. 이러한 돌연변이는 보고된 환자의 대다수(97%)에서 자발적으로 발생하여 질병의 가족력이 없음을 의미합니다(새로운 돌연변이).
증후군은 지적 장애, 일반 발달 지연, 일반 운동 계획 지연 및 자폐 스펙트럼 장애 또는 자폐증을 특징으로 합니다. ADNP 증후군은 2014년에야 발견되었지만 자폐증의 가장 흔한 단일 유전자 원인 중 하나로 예상됩니다.
ADNP 증후군을 유발하는 유전적 변화는 사람마다 다릅니다. 증상은 다양할 수 있으며 광범위한 의학적, 발달적, 지적 및 행동적 변화로 이어질 수 있습니다. ADNP 증후군의 가장 흔한 특징은 발달 지연(100%), 정신 지체(100%), 다양한 정도의 운동 계획 지연(96%), 언어 지연 또는 부재(98%), 자폐증을 포함한 자폐 스펙트럼 장애입니다. . 기능(93%). ADNP 증후군의 자폐적 특징은 매우 유사하며 대부분의 어린이는 Angelman 증후군과 유사하게 유아기에 매우 행복한 태도를 보입니다. 식이 및 위장 문제(83%)도 흔했습니다. 기타 증상으로는 신생아 및 영아(78%)의 근육긴장저하 또는 쇠약(저긴장증), 신생아/유아 섭식 장애, 감각 처리 장애, 수면 장애, 이 질병은 뇌, 심장, 면역계, 위장계, 내분비계, 근골격계를 비롯한 신체의 여러 시스템에 영향을 미칠 수 있습니다. 질병과 관련된 특정 징후와 증상은 사람마다 다르지만 대부분의 어린이는 독특한 얼굴 특징을 가지고 있습니다. 많은 영아(>80%)가 유아기 발진을 일으키며, 종종 쾌활한 성격과 설명할 수 없는 웃음과 미소를 보입니다. 부모는 어린이의 약 50%가 중환자실에서 시간이 지남에 따라 회복되는 불규칙한 호흡(숨 참기 에피소드)과 발달적 언어 퇴행을 경험한다고 보고합니다.
구체적인 증상
연구자들이 ADNP 유전자 병원성 변이체와 관련된 특징 또는 "핵심" 증상의 명확한 증후군 특성을 확립했지만, 질병의 대부분은 여전히 완전히 이해되지 않았습니다. 여러 요인이 관련 증상 및 예후에 대한 포괄적인 이해를 방해합니다. 여기에는 소수의 진단받은 어린이, 대규모 임상 연구의 부족, 유전적 배경의 조절 역할에 대한 이해 부족, 다른 유전적 변이의 존재 또는 환경적 기여 등이 포함됩니다. 따라서 각 어린이는 고유하며 영향을 받는 개인이 아래에 설명된 모든 증상을 경험하지 않을 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.
많은 영아(78%)가 근육긴장저하를 가지며 비정상적으로 "플로피"로 나타날 수 있습니다. 뇌 영상은 환자 집단의 약간 더 많은(56%)에서 구조적 뇌 이상을 드러냈습니다. 다른 신경학적 문제가 있을 수 있습니다. 발작은 ADNP 증후군 환자(16%)에서 발생할 수 있습니다. 많은 부모가 숨 참는 발작과 함께 영아 발작과 같은 결석을 보고합니다. 보고된 뇌 이상에는 넓은 심실(29%), 뇌 위축(18%), 지연된 수초화(9%) 및 백질 병변(8%)이 포함됩니다. ADNP 증후군이 있는 어린이의 약 50%는 언어 발달에서 적어도 한 번 퇴행을 경험합니다.
ADNP 증후군이 있는 소아에서 근긴장 이상과 구강 운동 실조 및 구강 운동 기능 장애(또는 운동 이상증)와 같은 구강 운동 문제가 종종 공존합니다. 이로 인해 대부분의 유아(83%)에서 수유 곤란이 발생했습니다. 영아기에는 빨거나 씹는 능력이 부족할 수 있습니다. 삼키는 문제도 발생할 수 있으며 음식물이나 음료가 폐에 들어갈 위험이 있습니다(흡입). 액체 농축액은 수유에 어려움을 겪는 일부 어린이에게 도움이 될 수 있으며 일부 어린이는 수유를 위해 수유관이 필요할 수 있습니다.앉거나 머리를 잡기의 지연과 같은 누락된 이정표는 유아기에 나타나며 소아는 경미하거나 심각한 전체 발달 지연을 보입니다. 독립적인 보행은 종종 아동기 이후 몇 년까지 지연되며 소아는 비정상적인 보행 패턴(비정상적 보행)을 보일 수 있습니다. 대부분의 어린이는 전체 운동 프로그램에서 경미하거나 중간 정도의 지연을 경험합니다. 그들은 나이가 들면서 경미하고 심각한 지적 장애를 보입니다. 언어 발달이 종종 지연됩니다. 어떤 아이들은 말을 하지 못할 수도 있고 어떤 아이들은 몇 단어나 짧은 문장을 말할 수 있습니다. 실행증 또는 기타 구강 운동 장애, 특히 혀에 영향을 미치는 장애는 대부분의 비언어적 아동에게 가장 어려운 것으로 보입니다.
어린 나이에 ADNP 증후군이 있는 어린이는 쉽게 즐겁게 지내는 경향이 있으며 Angelman 증후군과 유사한 행복한 태도를 보입니다. 이것은 아동이 처음에 많은 자폐 특성을 가지고 있더라도 종종 자폐증과 같은 행동 장애의 진단을 지연시킵니다. 수면 무호흡증, 밤에 자주 깨고 일찍 깨는 것과 같은 수면 장애도 발생할 수 있습니다. 방광 훈련이 지연될 수 있습니다.
영향을 받는 대부분의 아동은 자폐 스펙트럼 장애의 기준을 충족할 수 있으며 경미하거나 중증의 반복(고정 유형) 및 반복적인 말하기, 앞뒤로 흔들기, 박수, 박수, 문지르기 또는 튕기기와 같은 경미한 사회적 상호작용 행동을 보입니다. 93%). ADNP 증후군이 있는 대부분의 어린이는 직접적인 "성인" 상호작용을 찾고 있습니다. 특히 어린 나이에 어른들과 직접적인 사회적 교류를 즐기는 것으로 보이며 종종 미소를 짓고, 웃고, 눈을 마주칩니다. 자폐증에서는 일반적이지 않지만 ADNP 증후군에서는 매우 일반적입니다. 이는 아동이 어린 나이에 많은 자폐 특성을 나타내더라도 종종 자폐증 진단을 지연시킵니다.감각 감도, 관심 및 혐오감(감각 자극을 찾고 회피하게 함)이 일반적으로 나타났으며(67%), 구강 감각 추구 행동이 가장 보편적이었습니다. 이 때문에 아이들은 손이나 다른 물건을 자주 핥고, 먹을 수 없는 음식을 씹고, 개그를 하고, 물건을 입에 넣는 경향이 있습니다. 그들은 종종 음악과 물 게임에 중독됩니다. 그들은 또한 자극을 위해 태블릿 및 기타 조명이 있는 물체 또는 장치를 눈 앞에 직접 들고 있는 경향이 있었습니다.
자폐증, 과민성, 혐오감 외에도 아이들은 ADHD, 강박 장애, 과민성 및 공격성, 기분 장애 및 불안을 포함한 다양한 행동 문제를 가질 수 있습니다.
통증 역치는 일반적으로 ADNP 증후군이 있는 어린이(64%)에서 더 높았습니다. 많은 부모들은 자녀가 통증을 느끼지 않는다고 보고하고 일부는 골절에 불편함이나 스트레스의 징후가 없다고 보고합니다. 의사 소통 문제와 관련된 통증에 대한 낮은 인식은 부모가 자녀가 통증이나 부상을 겪고 있는지 알기 어렵게 만들 수 있습니다.
위장 증상이 흔합니다. 영향을 받는 사람들은 위산이 식도로 역류할 수 있습니다(위식도 역류). 경증에서 중증에 이르는 것으로 보고되었습니다. 일부 어린이는 심각한 수유 문제로 인해 수유관을 삽입해야 합니다. 만성 변비와 설사는 ADNP 증후군이 있는 거의 모든 소아에서 발생합니다. 다른 증상으로는 주기적인 구토, 소화 지연, 과민성 장 또는 염증이 있습니다.
유아기에 성장한 후 일부 어린이는 비정상적으로 식욕이 증가하고 포만감을 느끼기가 어렵습니다(폭식증). 이것은 Prader Willi 증후군과 유사합니다. 이것은 과도한 체중 증가로 이어질 수 있습니다. 일부 어린이는 또한 물을 마시고 싶어하는 비정상적으로 증가합니다.영향을 받는 일부 개인은 선천성 심장 결함을 가질 수 있습니다(38%). 심실 또는 심방 중격 결손은 ADNP 증후군에서 흔한 심장 결손입니다. ADNP 증후군에서 보고되는 다른 선천성 심장 결함에는 신체에 산소가 풍부한 혈액을 공급하는 대동맥(대동맥)의 비대, 대동맥궁의 비정상적인 위치가 신체의 왼쪽(오른쪽)이 아닌 오른쪽에 위치하는 것이 있습니다. 대동맥궁), 비정상적으로 빠른 심박수(빈맥) 및 승모판 탈출증. 영향을 받은 개인은 또한 폐의 주요 동맥(폐동맥)과 대동맥(개방 동맥관) 사이에 비정상적인 구멍이 생기거나, 폐동맥 계통의 혈관이 협착(협착)되거나(말초 폐 협착증) 다음 4가지 증상이 나타날 수 있습니다. . Fallot, 심장 결함의 특정 조합.
영향을 받는 개인은 눈에 띄는 이마, 높은 헤어라인, 처진 눈꺼풀(눈꺼풀 처짐), 얇은 윗입술, 넓은 콧대, 기형 귀, 정상보다 멀리 있는 눈(고혈당) 및 사시(사시)를 포함한 뚜렷한 얼굴 특징을 가지고 있습니다. . 예. 영향을 받는 사람들은 가까운 물체보다 멀리 있는 물체(원시 또는 원시)를 더 선명하게 볼 수 있습니다. 일부 영향을 받은 어린이에게서도 피질 시각 장애가 보고되었습니다.
일부 아기는 유치(낙엽 또는 유치)의 조기 맹출을 경험하며, 1세가 되면 어금니를 포함한 전체 유치가 나타납니다. 현재까지 이것은 ADNP 증후군에 고유할 수 있는 다른 알려진 증후군에서 보고되지 않았습니다. 치아가 비정상적으로 작고 들쭉날쭉하며 변색될 수 있습니다. 일부 어린이는 조기 맹출로 인한 치아 법랑질 손실로 인해 유아기에 충치가 발생합니다.
영향을 받는 일부 사람들은 손톱과 발톱의 저발달(저형성), 여분의 손가락 또는 발가락(다지증), 구부러진 위치에 고정되거나 "고정된" 비정상적으로 작은 작은 손가락(경피증)이 있습니다. 손가락의 특정 관절이 비정상적으로 돌출될 수 있습니다.다른 증상으로는 관절의 비정상적인 이완(과잉행동), 정상보다 큰 운동 범위, 비정상적인 척추측만증(척추측만증), 재발성 감염, 특히 상기도 및 요로 감염이 있습니다. 이러한 반복적인 감염은 면역 체계에 근본적인 문제가 있음을 나타낼 수 있습니다. 일부 어린이는 성장 지연이 있으며 연령 및 성별에 비해 예상보다 작습니다(단신). 일부 어린이는 팔과 다리보다 몸통이 영향을 받는 몸통 비만이 발생하는 경향이 있습니다. 체온조절에 어려움을 겪는 아이들도 있고, 손발이 찬 아이들이 많다는 보고도 있다. 부모들은 또한 자녀의 발열 속도가 매우 빠르다고 보고했습니다.
원인은?
ADNP 증후군은 활성 의존성 신경보호 단백질(ADNP) 유전자의 변화(돌연변이)로 인해 발생합니다. 유전자는 신체의 많은 기능에서 중요한 역할을 하는 단백질을 생성하기 위한 지침을 제공합니다. 유전적 돌연변이가 발생하면 단백질 제품에 결함이 있거나, 비효율적이거나, 누락되거나, 과잉 생산될 수 있습니다. 특정 단백질의 기능에 따라 뇌를 포함한 신체의 많은 기관 시스템에 영향을 미칩니다.
연구자들은 ADNP 유전자가 활동 의존성 신경보호 단백질(activity-dependent neuroprotective protein)이라는 단백질을 생성하는데, 이 단백질은 체내에서 400개나 되는 다른 유전자를 조절하는 데 도움이 된다고 밝혔습니다. 이 유전자와 그들이 생산하는 단백질은 뇌와 기타 기관의 정상적인 발달과 성숙에 매우 중요합니다. 종합적으로, 그들은 신체의 거의 모든 시스템과 관련이 있습니다.
ADNP 증후군은 새로운(산발성 또는 새로운) 돌연변이와 함께 가장 흔히 발생하며, 이는 보고된 대부분의 환자에서 유전적 돌연변이가 아동의 난자 또는 정자 형성/배 발달 중에 발생하고 다른 가족 구성원은 영향을 받지 않는다는 것을 의미합니다. 질병은 일반적으로 건강한 부모로부터 유전되거나 "전이"되지 않습니다. 그러나 대부분의 경우 돌연변이가 단백질 말단에 있을 때 여러 유전적 사례가 보고되었으며 증상은 매우 경미할 수 있습니다.ADNP 증후군이 있는 아이가 태어날 경우 변경된 ADNP 유전자는 상염색체 우성 유전을 통해 자손에게 전달될 수 있습니다. 유전 질환은 아버지와 어머니로부터 유전되는 염색체의 특정 특성에 대한 유전자 조합에 의해 결정됩니다. 우성 유전 질환은 질병이 나타나는 데 돌연변이된 유전자의 사본이 하나만 필요할 때 발생합니다. 기능 장애 단백질을 인코딩하는 돌연변이된 유전자는 부모 중 한 사람에게서 유전되거나 영향을 받은 개인의 새로운 돌연변이의 결과일 수 있습니다. 각 임신에서 영향을 받은 부모로부터 자손에게 돌연변이 유전자를 전달할 위험이 50%입니다. 위험은 남성과 여성 모두 동일합니다.
연구진은 ADNP 유전자가 20번 염색체(20q12)의 장완(q)에 위치한다는 사실을 확인했습니다. 인간 세포의 핵에 존재하는 염색체는 각 개인의 유전 정보를 전달합니다. 인간의 세포는 일반적으로 46개의 염색체를 가지고 있습니다. 인간 염색체 쌍은 1에서 22까지 번호가 매겨져 있으며 성염색체는 X와 Y로 지정됩니다. 남자는 X염색체 1개, Y염색체 1개, 여자는 X염색체 2개를 가지고 있습니다. 각 염색체에는 "p"라고 하는 짧은 팔과 "q"라고 하는 긴 팔이 있습니다. 염색체는 더 많은 번호가 매겨진 밴드로 세분화됩니다. 예를 들어 "염색체 20q12"는 20번 염색체의 긴 팔에 있는 12번 밴드를 나타냅니다. 번호가 매겨진 밴드는 각 염색체에 존재하는 수천 개의 유전자 위치를 지정합니다.
치료방법
ADNP 증후군의 치료는 각 개인에게 분명한 특정 증상을 목표로 합니다. 치료에는 전문가 팀의 조정된 노력이 필요할 수 있습니다. 소아과 의사, 소아의 뇌, 신경, 신경계 질환 진단 및 치료 전문의(소아신경과), 신경과 전문의, 안과 질환 진단 및 치료 전문의(안과), 소화기 진단 및 치료 전문의 질병(위장관 질환) 심장병 전문의), 소아 심장병 진단 및 치료를 전문으로 하는 의사(소아 심장병 전문의), 언어 병리 전문의, 물리 치료사, 작업 치료사, 심리학자 및 기타 의료 전문가는 체계적인 계획과 종합적인 . 온 가족을 위한 심리사회적 지원도 중요합니다.
영향을 받는 개인과 그 가족에게 유전 상담이 권장됩니다.
영향을 받는 개인에 대한 표준화된 치료 요법이나 지침은 없습니다. 이 질병의 희귀성으로 인해 많은 환자 집단이 아직 치료에 대한 테스트를 받지 못했습니다. 단일 사례 보고서 또는 소규모 환자 시리즈의 일부로 다양한 치료법이 의학 문헌에 보고되었습니다. 치료 시험은 ADNP 증후군 환자에서 특정 약물과 치료법의 장기적인 안전성과 효능을 결정하는 데 매우 도움이 될 것입니다.
ADNP 증후군이 있는 영아는 섭식 문제에 대해 평가하고 필요한 경우 표준 방법으로 치료해야 합니다. 심장 결함을 포함하여 ADNP 증후군과 관련된 특정 합병증을 치료하기 위해 수술이 필요할 수 있습니다. 안경이나 수술은 시력 및 기타 눈 문제에 도움이 될 수 있습니다. 보조 및 향상된 의사 소통 장치는 어린이가 자신의 생각, 소망, 필요 및 아이디어를 표현하는 데 도움이 될 수 있습니다. 발작, 수면 또는 행동 문제를 포함한 특정 신경정신병적 장애를 치료하기 위해 약물을 시도할 수 있습니다. 수면 장애가 있는 일부 어린이는 멜라토닌 치료에 긍정적인 반응을 보입니다.영향을 받는 어린이는 학습 및 운동 계획의 어려움으로 인해 자주 수행해야 하는 작업, 물리 및 언어 치료의 이점을 얻을 수 있습니다. 일부 어린이는 일년 내내 치료가 필요합니다. 물과 음악 요법도 영향을 받은 일부 어린이에게 유익합니다. ABA 요법은 대부분의 자폐아동에게 유익합니다. 전문 학습 프로그램을 포함한 추가 의료, 사회 및/또는 직업 서비스가 필요할 수 있습니다. 행동 수정 요법은 특히 자해하는 경우 유용할 수 있습니다.
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